Las biomoléculas cambian (Parte II). Mutaciones puntuales: Lo bueno, lo malo y lo interesante.

¡Hola a todos nuestros lectores! Hoy tenemos la segunda entrada de esta serie sobre el cambio de las biomoléculas a través del tiempo y la evolución molecular. En la primera parte nos comenzamos por introducirnos al concepto de mutaciones y revisamos específicamente las mutaciones cromosómicas. En esta ocasión les voy a contar de lo bueno, lo malo y lo interesante de otro tipo de mutaciones: las mutaciones puntuales.

Para comenzar es recomendable majear algunos cuantos conceptos básicos de biología molecular que puedes revisar aquí. Si no aún no has leído la primera parte de esta serie, aquí está.

Parte I: Conociendo a las mutaciones.

Bien, como recordarán, las mutaciones son cambios en una secuencia de DNA (recuerda que también aplica para el RNA en los virus cuya información genética está en esta molécula, pero por motivos prácticos nos referiremos sólo al DNA). Ya vimos cómo son cuando se mueven grandes porciones de estas secuencias, pero también hay otro tipo de mutaciones, que de hecho son las más frecuentes, en que de una secuencia de DNA dada cambia un solo nucleótido. Estas son las mutaciones puntuales. Simple, ¿no? Un ejemplo muy rápido.

Tengo una secuencia de nucleótidos al azar:
A-T-T-A-G-C-G-T-G-A

Cambiamos un nucleótido al azar (recuerda que las mutaciones son cambios azarosos):

A-T-C-A-G-C-G-T-G-A

¡Listo! Tenemos una mutación puntual.

Ahora seguramente estarás pensando “las mutaciones cromosómicas eran mucho más grandes que estas, ¿qué importancia puede tener el cambio dado por una mutación puntual?” Bueno, para responderte esta pregunta primero tenemos que definir de qué clase de cambio estamos hablando. No todas las mutaciones puntuales son iguales, y dependiendo de qué tipo sea será la magnitud del cambio. ¿Recuerdas al degenerado del código genético y cómo estaba amortiguado para asegurar que las mutaciones fueran lo menos dañinas posible? Bien, es muy importante considerar el código y su amortiguación para clasificar las mutaciones puntuales que se dan en genes. Les dejo otra vez en la figura 1 el código genético para que queden más claros los conceptos.

Figura 1. El código genético. Lo dejo porque puede ser útil para entender mejor las repercusiones de las mutaciones puntuales. Lehninger 2008.

Mutaciones en el mismo sentido. Son aquellas en que, aunque cambia la secuencia de nucleótidos, al ser traducidas a una proteína la secuencia de aminoácidos es exactamente igual a la que sería si la mutación nunca hubiera ocurrido.

Por ejemplo,  si tenemos un gen cuya cadena codificante forma un mRNA con la siguiente secuencia (los separo de una vez por tripletes o codones para facilitar la comprensión):

CCA-AGU-ACA-GUA

Si le hacemos la siguiente mutación puntual:

CCG-AGU-ACA-GUA

Veremos que en ambos casos, siguiendo el código genético, el mRNA va a traducirse a:

Pro-Ser-Thr-Val

Pues tanto el codón CCA como CCG codifican para Prolina (pro).

Mutaciones de sentido equivocado. En este caso la sustitución de un nucleótido altera la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada. ¿Qué tan radical es el cambio? Bueno, depende si el nuevo aminoácido es parecido al original o es muy diferente.

Usando el ejemplo anterior, si a la secuencia:

CCA-AGU-ACA-GUA

La mutamos y obtenemos:

ACA-AGU-ACA-GUA

Al traducir veremos que la secuencia de aminoácidos resultante es diferente:

Thr-Ser-Thr-Val

Mutaciones sin sentido. La sustitución tiene la mala suerte de modificar un codón de aminoácido y transformarlo en codón de terminación. En este caso la proteína se corta hasta donde está el nuevo codón de terminación, se queda a medias  y casi siempre pierde su función. El caso contrario puede ocurrir: que un codón de terminación sea cambiado a uno de aminoácido, por lo que se obtendrán proteínas mucho más largas de lo que se supone que deberían ser.

Mutaciones con corrimiento del marco de lectura. Estas se dan cuando quitas o pones un nucleótido. ¿Recuerdas que para leer los codones son cada grupos de tres nucleótidos? Bueno, si insertas o quitas un nucleótido las agrupaciones y por lo tanto los codones son completamente diferentes, por lo que la secuencia codifica para una proteína muy diferente a la original.

Partimos de la secuencia de mRNA:

CCA-AGU-ACA-GUA

Ahora no cambiamos, sino insertamos:

CCA-AGU-UAC-AGU-A

La traducción va a ser muy diferente:

Pro-Ser-Tyr-Ser

Bueno, ya que quedaron definidas las mutaciones puntuales y sus tipos, procederé a contarles lo malo

Piensa en una mutación de sentido equivocado en que el cambio de nucleótidos es muy radical. Ahora en una sin sentido en que la proteína se quede a la mitad. ¡El cambio es muchísimo! Esto en la gran e inmensa mayoría de los casos tiene muy malas consecuencias. Les voy a contar un ejemplo:

La hemoglobina A (figura 2) es la proteína que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos para que éste sea llevado  través de la sangre a todo nuestro cuerpo. Esta interesante proteína está compuesta por dos copias de dos tipos de cadenas, llamadas alfa y beta, aproximadamente de 150 aminoácidos cada una, por lo que en total cada molécula de hemoglobina tiene alrededor de 600 aminoácidos (dado a que son 4 cadenas totales).

Figura 2. Representación de una molécula de hemoglobina humana. En rojo se muestran las cadenas alfa, mientras que en azul están las beta. Protein Data Bank (pdb.org).

En los humanos hay una enfermedad genética muy grave y en muchos casos letal llamada “anemia falciforme”, que consiste en que, en lugar de tener los eritrocitos con su característica forma de disco muy flexible, presentan una forma de hoz bastante rígida, lo cual los hace ser mucho menos aptos para desplazarse por los vasos sanguíneos, llegando a producir obstrucciones con demasiada frecuencia. Los estudios científicos han encontrado que la causa de esta terrible enfermedad que estos glóbulos rojos tienen una hemoglobina mutada, llamada hemoglobina S, que forma aglomeraciones que le dan esta forma peculiar a las células. ¿Sabes por qué se producen estas hemoglobinas defectuosas? Por el cambio de un solo nucleótido en la secuencia del gen que codifica para las cadenas beta (figura 3), es decir, en todos los 600 aminoácidos de la hemoglobina sólo estamos cambiando dos (uno por cada beta) ¡y esto es suficiente para producir una enfermedad letal! Bueno, no debemos sorprendernos si consideramos que el cambio es de un ácido glutámico por una valina, que son aminoácidos con propiedades químicas brutalmente diferentes, llevando a que la cadena beta tenga un plegamiento anormal y forme las malvadas aglomeraciones.

Figura 3. En esta imagen se muestra el único cambio que hay a nivel genético entre el que codifica para la cadena beta de la hemoglobina A y el que codifica para la hemoglobina S. Abajo está un esquema de los eritrocitos normales y falciforme.

Pero no todo es malo en las mutaciones puntuales. Con el amortiguamiento del código genético muchas de ellas no son tan radicales. Incluso no sólo existe lo no-tan-malo, sino también lo bueno: hay ocasiones (muy raras, en verdad, pero las hay) en que los que los cambios de los aminoácidos tienen consecuencias fabulosas. Cuando un gen muta y el resultado es una proteína con funciones diferentes (en ocasiones más genial que la anterior) se llama que hubo una neofuncionalización. Estas mutaciones que llevan a cambios positivos o buenos son las que a la larga son conservadas por la selección natural y son motor de la evolución. Por mutaciones puntuales beneficiosas es que los tiburones tienen una hemoglobina con mucha mayor afinidad al oxígeno, que les permite adaptarse mejor a la vida submarina. Es más, ¿recuerdas al increíble gen del habla ? ¡Así es! Fue gracias a las mutaciones puntuales por las cuales FOXP2 tuvo esos dos venturosos cambios de aminoácidos, permitiéndole al ser humano tener la capacidad del habla que no tiene ningún otro animal.

Y aún nos queda lo interesante: Las mutaciones puntuales son más frecuentes de lo que crees, y no sólo en los genes, sino también en  otras secuencias de DNA. Muchas son silenciosas, otras alteran a los genes, unas más a sus secuencias reguladoras. Todos estos cambios a través del tiempo generan diferencias entre los elementos genéticos de los organismos y propician la evolución. De hecho, un análisis comparativo en las secuencias  de DNA y sus cambios nos permite ver las relaciones evolutivas de los seres vivos, y no sólo eso, sino también calcular aproximados, por ejemplo, de hace cuánto tiempo vivían los ancestros comunes de dos especies diferentes. Esto es la evolución molecular, y será el enfoque de las siguientes entradas de esta serie, mi más ambicioso proyecto hasta ahora en el blog.

Ya está la tercera parte de esta serie de entradas:

Las biomoléculas cambian (parte III). Un reloj de DNA.

Fuentes:

Curtis, H. Biología. 6ta edición en español 2006

Lewin. Genes X. 2010.

Lehninger. Principles of Biochemstry. 2008.

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2 comentarios el “Las biomoléculas cambian (Parte II). Mutaciones puntuales: Lo bueno, lo malo y lo interesante.

  1. Sabía lo de la enfermedad en la sangre, pero no tenía idea la causa. Pregunta: ¿Existe alguna manera de corregir a las mutaciones malas?

    SALUDOS

    • Sí, se llama terapia génica, pero a lo que tengo entendido aún está lejos de ser completamente segura y efectiva. Lo que se intenta es sustituir una cadena defectuosa por otra con la secuencia correcta; una de las formas que veo más viable es que se haga con virus. De cualquier modo, estoy seguro de que cuando salga ya un método sólido van a haber muchos peros sociales para su aplicación.
      Te dejo este artículo para que te diviertas un rato:
      http://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo2/CAP06.pdf

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