Física, Biología y Complejidad durante el desarrollo (PARTE II)

Mi nombre es Aarón Castillo Jiménez, estudio el octavo semestre de la carrera de Biología en la Facultad de Ciencias de la UNAM, y el séptimo trimestre de la carrera de Física en la UAM-Iztapalapa. Me interesan la teoría de sistemas complejos y los sistemas dinámicos no lineales, la Biología Teórica, la Biología de Sistemas y en un futuro si termino la carrera de Física, la mecánica estadística. Hoy soy por segunda ocasión invitado a escribir en el blog por Carlos (HThalion). Si quieres contactarme puedes enviarme un correo a aaroncastillo@ciencias.unam.mx o bien 210217960@titlani.uam.mx

En mi entrada anterior  discutí de forma muy general como es que, desde aspectos teóricos del análisis de sistemas no lineales se puede dilucidar aspectos muy generales de la biología y en particular de la morfogénesis. En la presente quiero puntualizar y contextualizar mi idea sobre como, con ayuda de elementos muy sencillos sobre sistemas complejos, en particular  la teoría de redes (Grafos para algunos), podemos describir aspectos genéricos sobre el desarrollo vegetal y partir de ellos conjeturar sobre el problema del equilibrio entre proliferación y diferenciación celular durante el desarrollo.

La mayoría de los sistemas complejos de la biología tales como la regulación genética, el sistema nervioso, la regulación del sistema inmune o los sistemas ecológicos, están compuestos de múltiples elementos que interactúan entre si. Estos sistemas pueden ser modelados con redes. Una red es una colección de elementos conectados, esto puede ser visualizado como un conjunto de nodos que corresponden a los elementos de la red y un conjunto de aristas que representan las interacciones entre los elementos. Cada nodo tiene un valor de salida y varios valores de entrada, además de una regla que define el valor de la salida en función de las entradas. Las salidas y las entradas están definidas por las interacciones con otros elementos de la red, de hecho cuando el valor de los nodos cambia con respecto al tiempo se dice que la red es dinámica. Entonces la función de salida es:

Donde At+1 será el valor de la salida del nodo, At, Bt, Ct son las entradas y fA la función que las relaciona. Los sistemas biológicos pueden ser modelados como redes. Los nodos representan elementos como genes, proteínas, células u organismos. Mientras tanto las interacciones entre ellos corresponden a las aristas. Sin embargo, dada la cantidad de elementos y la complejidad de las interacciones en los sistemas biológicos es difícil, generar una descripción exacta del sistema. Es por esto que se recurren a simplificaciones como suponer tiempos discretos o que los elementos solo pueden tener un número limitado de valores. Una de estas simplificaciones son las redes booleanas.

Cuando la red genética del desarrollo floral es alterada al apagar en la simulación (estado 0) en particular AP3, es posible encontrar la expresión del mutante de la petunia (PhDEF), esto demuestra que sistemas genéricos teóricos son capaces de describir los perfiles de expresión en diversas especies.

En una red genética cada nodo representa un gen y el nivel de activación del nodo que tanta de la proteína correspondiente al gen ha sido sintetizado. En muchos sistemas biológicos el nivel de expresión de un gen se mantiene en un nivel basal constitutivamente. Cuando los factores activadores sobrepasan un umbral, entonces la cantidad de la proteína correspondiente se incrementa rápidamente hasta alcanzar un máximo. Esto permite suponer que la expresión del gen puede ser expresada en base a funciones booleanas, con el gen inactivo (expresión basal) o activo (incremento de la función).

Por otro lado al incorporar diversos estados de activación e inactivación de AP3 y PhDEF generan “virtualmente” los niveles de expresión de alteraciones florales observadas in vivo. Esto demuestra que los modelos son capaces de recuperar aspectos funcionales reales de la dinámica morfogenética.

Las aristas de una red genética representan la forma en la que otros genes ayudan a la activación o represión de la transcripción del gen. En 1969 Stuart Kauffman propuso a las redes booleanas como modelos de regulación genética. Kauffman propuso que un gen puede ser expresado (1) o no expresado (0). Dado que la expresión de cada gen es controlada por la expresión de otros genes Kauffman supuso que el genoma es una red donde una arista del gen A al gen B representa que A regula la expresión de B ya sea activándolo o inhibiéndolo. Por tanto, las redes booleanas son un tipo de red dinámica discreta  y determinista de N nodos y K entradas. El estado del nodo en el tiempo t + 1 depende de los estados de sus K entradas en el tiempo t a través de una función booleana.

Según Kauffman, los estados estacionarios de las redes de regulación genética pueden representar los diferentes tipos celulares según que nodos o genes estén prendidos o apagados. Dada la configuración inicial de un sistema Booleano y las funciones que determinan las relaciones entre los genes, se puede dejar evolucionar el sistema y encontrar que los elementos de la red tienen estados de activación cíclicos o de punto fijo, que corresponden a los a tractores. Estos estados estacionarios o a tractores, no son estados intrínsecos de cada elemento, sino un fenómeno emergente de la complejidad del sistema. En base a los datos experimentales disponibles se han podido inferir redes de regulación genética de varios organismo como E. coli, S. cerevisae, B. subtilis, la morfogénesis de las  flores de A. thaliana.

En particular, se ha propuesto que la especificación en el desarrollo temprano de los órganos florales esta dado por la acción combinada de tres tipos de genes: A,B y C. Así, los sépalos están determinados por la expresión de los genes A (APETALA 2 Y APETALA 2), los pétalos por la combinación de los genes A y B  (APETALA 3 Y PISTILATA); los estambres por la expresión de los genes tipo B y C(AGAMOUS) y los carpelos por la expresión del tipo C. La expresión de los genes tipo A y C son antagónicas y mutuamente excluyentes. Al simularse una red de 13 nodos compuestos por tales genes y otras vías de señalización relacionadas es posible obtener la red siguiente:

La propuesta de Kauffman, muestra que es posible encontrar perfiles de expresión que son característicos de diversas condiciones florales particulares, e incluso generar de ellas mutaciones al alterar las condiciones iniciales de la simulación, recuperando patrones propios de estados mutados (Fig. 1 y 2). Esto demuestra que aún desde una perspectiva determinista y reducida del comportamiento genético, es posible determinar la dinámica compleja de activación genética. Finalmente, los modelos de redes de regulación genética ofrecen un campo amplio e interesante para abordar preguntas durante el desarrollo. Desde la perspectiva de los sistemas complejos, constituyen una alternativa al enfoque reduccionista y son un excelente principio para pensar en la acción concertada, primero entre los componentes de los módulos funcionales y después entre los sistemas celulares, bioquímicos y evolutivos, dando una visión mas integrativa de la biología.

Referencias

E. Balleza, ERA lvarez-Buylla, A Chaos, S Kauffman, I Shmulevich, and M Aldana. Critical dynamics in genetic regulatory networks: Examples from four kingdoms. PloS ONE, 3(6), 2008

C. Espinosa-Soto, P Padilla-Longoria, and Alvarez-Buylla E. A gene regulatory network model for cell-fate determination during Arabidopsis thaliana flower development that is robust and recovers experimental gene expression profiles. Plant Cell, 16:2923-2939, 2004

L Mendoza. A network model for the control of the diferentiation process in Th cells. BioSystems, 84:101-114, 2006

Mendoza L, Alvarez-Buylla ER.Dynamics of the genetic regulatory network for Arabidopsis thaliana flower morphogenesis. J Theor Biol 1998, 193:307-319.

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2 comentarios el “Física, Biología y Complejidad durante el desarrollo (PARTE II)

  1. Muy interesante… aunque debo admitir que no estoy familiarizado con las redes booleanas y me cuesta trabajo ver las implicaciones en las expresiones florales.

    SALUDOS

  2. Si, la idea era poner de manifiesto que la expresión genética es algo realmente complejo y que para algo sencillo como lo booleano uno necesita un formalismo de los sistemas complejos, conclusión: la biología necesita ser mas formal si deseamos resolver los problemas centrales

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