Receptores acoplados a la Proteína G – Premio Nobel de Química 2012

Células y la sensibilidad

Los sentidos

En nuestros ojos, nariz y boca tenemos sensores para la luz, los olores y los sabores. Dentro del cuerpo, las células poseen sensores similares para las hormonas y sustancias que funcionan como señales (como la adrenalina, serotonina, histamina y dopamina)

Conforme la vida evolucionaba, las células usaban repetidamente el mecanismo básico para reconocer su ambiente: Los receptores acoplados a la proteína G. Su funcionamiento permaneció oculto para los investigadores por muchos años.

El premio Nobel de Química fue otorgado a los investigadores Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka por mostrarnos cómo trabaja una familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR’s por sus siglas en inglés) Estos receptores son muy importantes, ya que nos permite saborear, ver y oler.

Un enigma muy elusivo – El receptor

A finales del siglo XIX, cuando los científicos comenzaron a experimentar con los efectos que tiene la adrenalina en el cuerpo, descubrieron que acelera el ritmo cardiaco, incrementa la presión sanguínea y también relaja las pupilas. Al principio sospecharon que la adrenalina actuaba sobre el cuerpo vía el sistema nervioso, así que paralizaron el sistema nervioso de los animales de laboratorio. Sin embargo los efectos de la adrenalina aún seguían manifestándose. Su conclusión: las células deben tener otro tipo de receptor (aparte del nervioso) que les permita detectar sustancias químicas (como hormonas, medicamentos o venenos) en sus alrededores.

Pero cuando intentaron encontrar estos receptores químicos, se encontraron de pronto contra la pared. Querían entender cómo era la forma del receptor y cómo las señales llegaban a las células. Retomando el caso de la adrenalina, si lo pensamos un poco, la adrenalina no es inyectada dentro de la célula sino en sus alrededores. ¿Cómo supo la célula que había alrededor adrenalina? ¿Cómo la señal traspasó la pared celular?

Aunque su funcionamiento siguió sin ser descubierto por muchos años, los científicos lograron desarrollar medicamentos y activos

Raymond Ahlquist

especiales que, a través de uno de estos receptores, manifestaban sus efectos. En la década de 1940, el científico americano Raymond Ahlquist estudió las respuestas de varios órganos en presencia de compuestos parecidos a la adrenalina. Su trabajo le permitió concluir que debería existir dos tipos diferentes de receptores para la adrenalina: uno que provocaba la contracción de los vasos sanguíneos en los músculos y otros que estimulara el corazón.

Él llamo a estos receptores como “alfa” y “beta”. Después de esto, los científicos comenzaron a desarrollar las primeras sustancias que bloqueaban a los receptores beta, los cuáles son algunos de los medicamentos más usados para el corazón.

Las razones por la cual los receptores permanecieron ocultos por tanto tiempo son que la mayoría de ellas se encuentran encapsuladas en la membrana celular (es decir son parte de ella) y están en poca cantidad. Después de un par de décadas, el mismo Ahlquist comenzó a pensar que su teoría sobre los dos tipos de receptores era errónea.

Es a finales de la década de 1960 que Robert Lefkowitz entra a la escena.

Atrayendo a los receptores fuera de su escondite

Dr. Robert Lefkowitz
Premio Nobel de Química 2012

El joven y brillante estudiante tenía una meta: ser cardiólogo. Sin embargo, por cuestiones del destino, tenía un gran reto frente a él: encontrar los receptores.

El supervisor de Lefkowitz ya tenía un plan que quería poner en marcha. Consistía en colocar yoduro radioactivo a una hormona. Entonces cuando la hormona se uniera a la superficie de la célula, el yodo haría posible localizar al receptor. Más aún, para dar mayor validez a los receptores, tendrían que demostrar que la unión hormona-receptor desencadena una serie de procesos que tiene lugar dentro de la célula.

Si logran demostrarlo, nadie dudaría en reconocer que hayan descubierto un receptor biológicamente funcional. Lefkowitz comenzó su trabajo con la hormona adrenocorticotrópica, la cual estimula la producción de adrenalina en la glándula adrenal. Un año pasa y no logra obtener un progreso perceptible. En el segundo año por fin logra avanzar y publica unos artículos en dos prestigiosas revistas científicas.

Lo anterior hace que la Universidad Duke en Carolina del Norte se interese en él y le hagan una oferta que no puede rechazar. Ya instalado, forma su propio equipo de investigación y utilizando sustancias con elementos radiactivos, retoma la investigación de los receptores. Su equipo logra examinar el mecanismo de estos receptores a la vez que los extraen de varios tejidos biológicos.

Mientras tanto, las reacciones que van sucediendo dentro de la célula se van describiendo mejor. Varios investigadores encuentran que las proteínas G (Premio Nobel en Fisiología o Medicina 1994) son activados por una señal del receptor. Es entonces que la proteína G desencadena una serie de reacciones que alteran el metabolismo de la célula. A principios de la década de 1980, los científicos mejoran su entendimiento de los procesos en los cuales las señales son transmitidas desde afuera hacia dentro de la célula.

El Gen – la llave para entender mejor el mecanismo

Genes

En los años de 1980, Lefkowitz decide que el grupo de investigación debe enfocarse en encontrar el gen que codifica para el receptor beta. Esta decisión probará ser crucial para el premio Nobel que ganó este año. Un gen es muy similar a una huella dactilar, contiene el código que es leído por la célula en el momento de unir aminoácidos para crear una proteína, en este caso, un receptor. La idea es que si el equipo logra aislar el gen y leen los planos para crear el receptor, obtendrían más pistas de cómo trabaja.

En esos años, Lefkowitz contrata a un joven doctor, Brian Kobilka. Así que el joven pone manos a la obra para cazar al gen. Pero tratar de encontrar un gen particular del enorme genoma humano es como buscar una aguja en un pajar. Sin embargo, Kobilka tuvo una ingeniosa idea para encontrarlo. Estudios paralelos encuentran que el receptor consiste de siete largas fibras espirales constituidas por grasas (hidrofóbicas) –también llamadas hélices. Esto indica a los científicos que el receptor probablemente se enrosca alrededor de la membrana celular varias veces.

El número mágico en este asunto es el siete, ya que este es el mismo número de fibras espirales que otro receptor diferente, descubierto en otra parte del cuerpo: el receptor de luz –rodopsina- en la retina del ojo. Una idea surge: ¿podría ser que estos dos receptores estén relacionados de alguna manera, aunque tengan funciones completamente diferentes?

Lefkowitz describe este momento con una palabra: ¡Eureka! El sabía que ambos receptores interactúan con las proteínas G dentro de la célula. También sabe que cerca de otros 30 receptores funcionan vía proteína G.

Receptor acoplado a la proteína G

Conclusión: Debe existir una familia completa de receptores que se parezcan y tengan la misma función.

Desde ese momento, el misterio se ha develado poco a poco, y los científicos ahora saben con mayor detenimiento el funcionamiento y regulación de los GCPR’s.

Modelando los efectos de la Adrenalina

Después de aislar el gen, Kobilka fue transferido a la escuela de Medicina en California de la Universidad de Stanford. Fue ahí que Kobilka se propuso crear una imagen del receptor, algo que ciertamente es muy complicado.

Crear un modelo tridimensional de una proteína es un proceso que involucra muchos pasos. Las proteínas son demasiado pequeñas para distinguirse con microscopios regulares. Sin embargo los científicos utilizan una técnica llamada cristalografía de Rayos X. Comienzan produciendo un cristal, en este caso proteínas, donde se encuentran bien empacadas en patrones simétricos. Algo así como moléculas de agua empacadas en un cristal de hielo o carbono en un diamante.

Una vez el cristal, los investigadores disparan un haz de Rayos X a través del cristal, el rayo al impactar las proteínas se dispersa. A partir del patrón de difracción, los científicos pueden decir cómo se ven las proteínas desde la perspectiva atómica.

Aunque la primera imagen de la estructura de una proteína se remonta a los años 1950, los científicos siempre habían trabajado con proteínas que son solubles en agua, lo cual facilitaba el proceso de cristalización. Pero sacar la estructura del receptor era una tarea más difícil, ya que es hidrofóbica, es decir no le gusta disolverse en agua.

Si uno pone este receptor en agua, es como poner aceite en agua y no solo eso, los receptores son proteínas que se mueven mucho, así que cuesta más trabajo formar los cristales.

Después de mucho esfuerzo, dedicación, creatividad y conocimientos; Kobilka logró su máximo objetivo en el 2011: obtuvieron una imagen del receptor en el momento exacto en el que transfiere una señal de una hormona fuera de la pared celular hacia la proteína G dentro de la célula.

Imagen del receptor cristalizado de Kolbik

Esta información permitirá desarrollar medicamentos más eficaces y selectivos, es decir que solo manifiesten los efectos aquellas células para la que el medicamento fue creado.

 

La vida necesita flexibilidad

El mapa del genoma humano ha revelado cerca de 1’000 genes que codifican para algún GPCR. Aproximadamente la mitad son encargados de percibir los olores y forman parte del sistema olfatorio. Un tercio de ellos se especializan en recibir a las hormonas y sustancias señalizadoras (dopamina, serotonina, prostaglandina, glucagón, etc.) Algunos son sensibles para detectar la luz y otros para percibir los sabores en la lengua. Aún hay más de 100 receptores que los científicos no logran de entender, pero en un futuro podrán.

 

REFERENCIAS

“The Nobel Prize in Chemistry 2012 – Popular Information”. Nobelprize.org. 16 Oct 2012

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/popular.html

“Información para el público” Archivo PDF Nobelprize.org 16 Oct 2012

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/popular-chemistryprize2012.pdf

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