Diferenciación celular, reprogramación y el premio Nobel.

Como muchos de ustedes probablemente ya saben, el premio Nobel (figura 1) es un reconocimiento anual que se hace a científicos de diversas categorías cuyos trabajos han sido innovadores o muy relevantes para el progreso de la ciencia. El pasado 8 de octubre, se llevó a cabo la entrega de premios Nobel 2012, y a razón de esto, hoy les hablaré particularmente del trabajo de John B. Gurdon y Shinya Yamanaka, los flagrantes ganadores del premio Nobel a la Medicina y Fisiología de este año.

Figura 1. La medalla del premio Nobel, el galardón más famoso del mundo de la ciencia. Es como el Óscar de las películas, pero más genial.

Antes de comenzar, quizás en esta entrada encuentres un par de palabras que no conozcas o procesos de biología molecular que no te queden muy claros. Quizás te pueda servir un poco pasarte por aquí.

Los organismos multicelulares como nosotros contamos con varios tipos de tejidos, los cuales son, en términos simples, conjuntos de células especializadas que comparten la misma función. Las células de un tejido determinado son muy diferentes a las células de otros tejidos, por ejemplo, si observamos una célula de la piel nos daríamos cuenta fácilmente de que es muy diferente a una célula cardíaca en muchos aspectos: forma, localización, función, interacción con otras células etcétera. Sin embargo, si analizáramos las secuencias de DNA en los cromosomas de ambas células, veríamos que sus secuencias no son parecidas, sino completamente idénticas. Si los genes son los que guardan la información de cómo debe ser y desarrollarse un individuo, y ambas células tienen exactamente los mismos genes con exactamente las mismas secuencias ¿Qué es entonces lo que las hace diferentes? La respuesta está en la diferenciación celular.

Las células madres, también conocidas como troncales, son células caracterizadas por tener una alta capacidad para autoreplicarse por división celular y por que podría decirse que no están especializadas en cumplir una función particular en el sentido en que no forman parte de un tejido diferenciado. Sin embargo, sí tienen una función, que consiste en replicarse y sufrir una transformación conocida como diferenciación celular que consiste en especializarse, de este modo dando lugar a la gran variedad de células de los tejidos. La potencialidad de una célula madre es la capacidad de ésta a originar células diferentes: Una célula madre es totipotencial si puede dar origen a un organismo completo, pluripotencial si puede originar células de casi todos los tejidos, y multipotencial si sólo puede dar lugar a las diversas células de un mismo tejido (figura 2).

Figura 2. Este esquema muestra cómo las células madre, en este caso de un embrión animal, pueden dar origen a los diferentes tejidos de éste organismo.

La clave de la diferenciación celular no está en qué genes se encuentran en sus cromosomas, sino en cuáles de ellos son expresados. La regulación de la expresión génica, es decir, la decisión de cuáles genes se expresan y cuáles no, está dada tanto por factores internos de la célula como externos que no dependen, o no directamente, de las diferencias de la secuencia del DNA. A estos factores en conjunto se les conoce como factores epigenéticos. Los factores epigenéticos pueden ser proteínas y RNA’s presentes en la célula que regulen la síntesis de otras proteínas (factores internos de la célula), o señales externas a la célula tales como hormonas enviadas desde otra parte del cuerpo o incluso entes tan ajenos como la radiación solar o la interacción social de un organismo con otro (factores externos a la célula).

Una vez diferenciada la célula, no hay marcha atrás. Cuando la célula madre se diferencia en una célula especializada, normalmente estimulada por un factor externo, se dispara una serie de mecanismos epigenéticos internos de la célula (RNA’s y proteínas de diversas naturalezas) que ayudan a que la diferenciación celular se conserve en dicha célula y que, a su vez, se transmita de generación en generación a las células hijas, incluso cuando la señal externa ha cesado. De este modo la célula va a mantenerse diferenciada por el resto de su vida, y si se reproduce, será para dar lugar a células del mismo tipo que ella… O al menos esto es lo que se creía antes de los trabajos de Gurdon y Yamanaka. Estos dos eminentes científicos ganaron el merecido Nobel porque descubrieron que en realidad las células diferenciadas y maduras sí pueden revertir su proceso de diferenciación y originar células madre.

En el año de 1962 John Gurdon (figura 3) realizó un experimento en el cual sustituyó el núcleo de una célula madre totipotente de rana por el de una célula intestinal de este mismo animal. Lo que sucedió es que la célula madre, a pesar de tener el núcleo de una célula diferenciada, pudo dar origen a un renacuajo completo, por lo tanto, quedaba refutado el dogma de que la diferenciación celular es irreversible, así como demostraba que el núcleo de una célula, por más diferenciada que esté, conserva la información completa de un organismo vivo.

Sin embargo, este experimento requería un reemplazamiento de núcleos, por lo que lanzaba al aire la pregunta ¿habría forma de revertir la diferenciación celular en una célula intacta?

La respuesta se hizo esperar más de cuarenta años, hasta que en el 2006, Shinya Yamanaka (figura 4), mediante la introducción de unos cuantos genes que sólo se encuentran activos en células totipotentes, logró revertir la diferenciación en fibroblastos de ratón para originar células madre pluripotenciales (a las cuales llamó Células Madres Pluripotenciales Indicudas o iPSCs en sus siglas en inglés) en un proceso que el denominó reprogramación celular.

En resumen: El premio Nobel de este año fue para Gurdon y Yamanaka por descubrir que las células diferenciadas de un organismo multicelular conservan toda la información presente en las células madre, lo cual indica que la diferenciación se basa solamente en cambios en la epigenética y no en la genética de las células y, por lo tanto, las células especializadas pueden reprogramarse para formar de nuevo células madre y a partir de ellas dar origen a células de otros tejidos; todo por medio de diligentes mecanismos moleculares epigenéticos.

Bueno, posiblemente se estén preguntando cuál es la importancia de todo esto… ¿Qué no es suficiente con que es sencillamente genial? Si no lo es (aunque debería), he de mencionar que este descubrimiento puede tener muchas aplicaciones médicas y biotecnológicas, por ejemplo, para obtener células madres sin tener que enfrentarse a los problemas éticos y morales de utilizar células embrionarias, las cuales pueden ser utilizadas para experimentos científicos, para diagnósticos y terapias médicas, cultivos celulares in vitro o incluso cultivos de órganos. Por si fuera poco, el descubrimiento revoluciona el entendimiento científico acerca del desarrollo de los organismos multicelulares, rompiendo con paradigma de que toda diferencia en una célula u organismo se basa meramente en los genes, de tal modo que sacude los cimientos de la biología del desarrollo.

En el siguiente enlace encontrarán tres esquemas que resumen el experimento de Gurdon, el de Yamanaka y una de las posibles aplicaciones de este experimento. Por razones de copyright, nos abstenemos colocar la imagen en el Imperio:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/med_image_press_eng.pdf

Figura 3. John Gurdon.

Figura 4. Shinya Yamanaka.

Para leer más / Bibliografía:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2012/press.html#

Gurdon, J.B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 10:622-640.

Takahashi, K., Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676.

Hochedlinger, K (2010). Your Inner Healers: A Look into the Potential of Induced Pluripotent Stem Cells. Scientific American, a Division of Nature America. May, 2010.

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3 comentarios el “Diferenciación celular, reprogramación y el premio Nobel.

  1. Fuera de serie. No tenía idea de que células completamente diferenciadas y maduras tuvieran semejante potencial. Me deja boquiabierto el hecho de que estos experimentos sacudan (y tal vez derrumben) teorías tan popularmente aceptadas como la de que las diferencias entre células se basan sólo en los genes. Pero así es la ciencia: las teorías se van sustituyendo por unas mejores, conforme nuestro conocimiento se expande. Pregunta: el rompimiento de este paradigma ¿tiene implicaciones en la forma actual de la teoría de la Evolución?

    Sinceramente no puedo esperar a las aplicaciones médicas que ésto pueda tener, ¡sin tener que meterse en problemas éticos! ¡Estos tipos se la rifaron!

    • Efectivamente, aunque no estoy seguro de que los autores lo hayan manejado, el descubrimiento tiene más allá de las potenciales aplicaciones médicas y biotecnológicas, una implicación evolutiva, aunque sea de forma indirecta. Antes se creía que la diferencia entre una célula epitelial y una neurona se basaba en qué genes tenían, y que sólo las células madres tendrían el genoma completo de los organismos, el cual se iría perdiendo conforme las células se diferencian y sólo quedaría conservado en su totalidad en las células que dan origen a las células sexuales. Lo que Gurdon y Yamanaka descubrieron es que esto no es así, sino que las células diferenciadas de un organismo multicelular conservan toda la información presente en las células madre, y que la diferenciación entre una célula y otra se basa fundamentalmente en cuáles genes están activos y cuáles no, no en qué genes están presentes (pues realmente todos están presentes), lo cual indica que la diferenciación se basa solamente en cambios no genéticos.

      Extrapolándolo a cuestiones evolutivas, esto nos hace pensar en que las diferencias fenotípicas (físicas) entre diferentes especies, al igual que entre las diferentes células de un individuo, surgen en gran parte en los patrones de expresión de los genes, la forma en la que se organizan y cuáles se activan bajo determinados estímulos, no únicamente en los genes en sí y en qué diferencias tengan en sus secuencias, como se ha creído desde principios del siglo pasado con la síntesis moderna de la teoría evolutiva. Esto nos respondería muchas preguntas, como el por qué el humano y el chimpancé tienen fenotipos tan relativamente distintos mientras que en el genoma tenemos una similitud del 99% de las secuencias. Sin embargo, esto es algo muy fuerte que pondría en juego muchas suposiciones que anteriormente se daban por hechos, como que el desarrollo y las características adquiridas por un individuo durante su vida no influyen en lo absoluto a la evolución… Considerar los factores epigenéticos (ajenos a la genética) en la teoría de la evolución sería implicar que los cambios en la regulación de los genes adquiridos por los organismos a lo largo de sus vidas SÍ importan… Con lo cual, al parecer, el fantasma de Lamarck regresa a jalarnos los pies mientras dormimos…

  2. ¡ÓRALE! Conforme iba leyendo me iban surgiendo dudas… que contestabas en el enunciado siguiente. Así es, pensé en preguntarte si este nuevo descubrimiento (y la explicación de que importa también qué genes estén activos y cómo se expresan y no nada más si están presentes) explicaría la enorme similitud entre las secuencias genéticas de nosotros y nuestros primos los chimpancés, y lo mencionaste.

    También pensé en Lamarck. Sería muy interesante que ese Fantasma de las Evoluciones Pasadas asustara a los modernos Scrooge de la biología. ¡La ciencia avanza, no todo está dicho! Y lo mejor de todo, ¡tienes trabajo! Jejejejeje

    Otra pregunta. En tu respuesta comentas que este descubrimiento implicaría que las diferencias fenotípicas entre individuos se deben a cómo se “expresan” y organizan los genes y cómo se activan bajo determinados estímulos. ¿Qué estímulos serían esos? ¿Cuándo se darían?

    Yo me imagino que se darían mientras se es embrión o cigoto, ¿no? Es decir, si las secuencias de genes entre chimpancés y humanos son tan similares, entonces las “totilpotent stem cells” despuecito de la concepción deben ser increíblemente similares entre ambos, al no ser células diferenciadas. Y luego entonces, cuando se empiezan a multiplicar y especializarse, los genes que ya traen deberían empezar a activarse y expresarse de manera diferente, para dar lugar al hecho de que los fetos de humano y de chimpancé ya son diferentes. ¿Entonces los estímulos los “da” el cuerpo de la madre? ¿O no estoy entendiendo bien?

    Suena muy interesante. Las implicaciones en la teoría de la Evolución me tienen emocionado. ¡Ojalá pueda vivir para ver una teoría evolutiva mejorada, al igual que espero vivir para ver una teoría Más Allá del Modelo Estándar como la nueva Reina de la Física!

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